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Nature:喝酒引起的DNA损伤可以修复?

2020-09-15 13:12分类:核糖体 阅读:

 

  导语:2018年,《Nature》曾发文指出,酒精(乙醇)代谢产物—乙醛会导致DNA双链断裂,导致染色体重排,并永久地改变DNA序列,从而提高罹患癌症的风险。一石激起千层浪,很多酒精发烧友为此慢慢远离了各种酒局。

  近日,《Nature》再次发文,酒精引起的DNA交联可以通过两种不同的机理修复,有望因此找到治疗FA(范可尼贫血)的策略,甚至降低酒精性癌症的发病率。

  乙醛是一种有毒物质,当体内含量过高时,乙醛会堆积在细胞里,造成一种危险的DNA损伤-链间交联(ICL),该损伤将DNA的两条链粘在一起。结果,它阻碍了细胞分裂和蛋白质生产。最终,ICL损伤的积累可能导致细胞死亡和癌症。万幸的是,机体存在自我保护系统,细胞也不例外,可以修复这种类型的DNA损伤。乙醛引起的针对ICL的第一道防线酶,该酶会将乙醛分解成乙酸,然而,大约一半的亚洲人口体内的乙醛脱氢酶2基因突变了,无法正常工作了,所以亚洲人酒精性癌症的发病率很高。

  前面我们提到过,乙醛累积会造成DNA损伤,进而引起FA,FA是一种罕见的常染色体或X染色体隐性遗传病,其临床表现为进行性骨髓衰竭、恶性血液系统肿瘤等,该疾病的主要特征是患者DNA发生自发断裂以及交联剂诱导后可产生DNA链间交联(interstand cross-links, ICL)现象。乙醛解毒和FA途径的联合失活诱导突变,加速恶性肿瘤的发展并引起血液干细胞的快速消耗,对于乙醛脱氢酶2基因失活的人而言,身体的第二层自我保护机制就是修复乙醛导致的DNA损伤。然而,乙醛引起的DNA损伤性质及修复问题至今仍是未解之谜。

  为此,来自Puck Knipscheer(Hubrecht研究所)和Ketan J. Patel(MRC分子生物学实验室)小组的科学家研究了针对酒精诱导的ICL的第二道防线:修复DNA损伤的机制。研究人员使用爪蛙卵(Xenopus laevis)(生物学研究中常用的动物模型)的卵中提取的蛋白质提取物研究了这些机制。通过使用这些提取物修复乙醛形成的ICL,他们发现了修复ICL损伤的两种机制:其中一种便是已知的Fanconi贫血(FA)途径,目前已鉴定出22种“FANC“蛋白参与该途径,它通过切除来运作—类似于修复化学治疗剂顺铂引起的链见交联机制,然而,与顺铂诱导的交联修复相比,乙醛诱导的交联修复导致突变频率和突变谱改变。除了FA通路,他们还发现了一个更快的修复机制存在,大约有一半的乙醛诱导的DNA交联是未知的修复方式修复的。

  两种不同修复方式的对比(左下角FA修复方式,右下角是新发现的修复方式)

  这两种机制彼此不同:在FA途径中,DNA被切除以去除ICL,而新发现的途径中的酶则在自身中切断了交联,第二种修复机制需要复制叉的融合,但不涉及DNA切口,而且乙醛交联本身被破坏了,研究人员继续深入研究发现,这个未知的修复方式虽然能修复乙醛诱导的DNA交联损伤,但是对于顺铂诱导的DNA交联损伤却无能为力。遗憾的是,虽然找到了修复方式,但研究人员对于其背后的机制还未曾有进一步的认识,但不可否认的是,这无疑是修复DNA损伤的“新开关”,开关找到了,钥匙早晚也会被找到,那么假以时日,FA治疗相关药物的研发都不再是空谈。

  可以说,该研究为酒精打了一场翻身仗,但还是要提醒大家,这篇文章并不能作为我们重拾酒杯的借口,无论怎样,饮酒都要适度!

  原标题:《《Nature》重磅!饮酒引起的DNA损伤竟可以修复?新方法安全又高效!》

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  本文标题:Nature:喝酒引起的DNA损伤可以修复?
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  简介描述:导语:2018年,《Nature》曾发文指出,酒精(乙醇)代谢产物乙醛会导致DNA双链断裂,导致染色体重排,并永久地改变DNA序列,从而提高罹患癌症的风险。一石激起千层浪,很多酒精发烧...
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